El Salvaje Oeste es el escenario de una historia de redención que llega en forma de juego de sigilo táctico precuela de Desperados: Wanted Dead or Alive que transcurre en ciudades fronterizas, incipientes ciudades modernas o pantanos. Pese a esta ambientación, Desperados III no es un juego de acción y pólvora, sino que hay que utilizar la cabeza en cada enfrentamiento, pensando bien cada paso y sus posibles consecuencias aunque hay mucho margen para ser creativo en canda combate. Fuera de los enfrentamientos se pueden explorar los mapas, que están repletos de secretos y posibilidades que se pueden aplicar en los combates. Cada uno de los cinco protagonistas tiene habilidades únicas y hasta utiliza un tipo de arma diferente para vivir una historia de redención.